Doposud známým způsobem rezistence na léčbu chronické lymfocytární leukémie byl vznik genetických mutací, které se vytvoří v DNA leukemické buňky, umožňují jí odolat léčbě a dál se množit. Vědecký tým z CEITEC Masarykovy univerzity (MUNI) a Fakultní nemocnice Brno ale objevil, že se buňky chronické lymfocytární leukémie dokáží léčbě bránit i negenetickým mechanismem, tj. bez vzniku mutací. Podstatou tohoto negenetického mechanismu je aktivace komplexu proteinů, který umožní leukemickým buňkám přežít zablokování důležité BCR signalizační dráhy, která hraje roli pro přežití leukemických buněk.
Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je nejčastější druh leukémie dospělých a vzniká z bílých krvinek zvaných B‑lymfocyty. Za normálních okolností se B‑lymfocyty tvoří v kostní dřeni, pak cirkulují v krvi a v lymfatických uzlinách, kde se podílejí na obraně těla proti infekcím tím, že produkují protilátky. V případě CLL však dochází k patologickému množení B‑lymfocytů, které zároveň neodumírají, a tím narušují zdravé fungování imunitního systému.
Před deseti lety bylo v léčbě CLL průlomové zavedení cílené léčby ibrutinibem ‑ inhibitorem (blokátorem) proteinu BTK zapojeného do tzv. BCR signalizační dráhy ‑ díky ní B‑lymfocyty rozpoznávají cizí látky, jako jsou bakterie a viry, a následně spouští imunitní odpověď organismu s produkcí protilátek. U pacientů s CLL byla prokázána abnormální aktivita této BCR signalizace, kterou léky jako ibrutinib blokují. Tím se zpomaluje množení rakovinných buněk a omezuje jejich přežití. BCR inhibitory tak dokážou nemoc dobře kontrolovat a jejich zavedení bylo průlomem v léčbě těchto chorob, ale bohužel ani tato léčiva neumí leukémii zcela eliminovat. Léčbu je tedy nutné podávat dlouhodobě, což dává leukemickým buňkám prostor se přizpůsobit a potenciálně si vybudovat rezistenci.
Genetický typ této rezistence je již dobře zdokumentovaný ‑ funguje tak, že vybrané genetické změny v buňkách CLL zabraňují léčivu správně se navázat na cílovou molekulu a léky pak přestanou fungovat. Nyní však vědci zjistili, že buňky CLL umí přežít léčbu i bez genetických mutací. První takový negenetický mechanismus popsal tým z CEITEC MUNI a FN Brno pod vedením Marka Mráze a svá zjištění publikoval v prestižním odborném časopise The Journal of Clinical Investigation (JCI). Projekt vznikl ve spolupráci Národního ústavu pro výzkum rakoviny s vědci z britského Southamptonu a amerického Harvardu. „Zjistili jsme, že CLL buňky u pacientů léčených BCR inhibitory aktivují alternativní signalizační dráhu vedoucí ke zvýšené aktivitě proteinu Akt, který pomáhá buňkám CLL přežít během léčby a případně hromadit další mutace a získat plnou rezistenci na léčbu,“ uvedla Laura Ondrišová, doktorandka ve výzkumné skupině Marka Mráze a hlavní autorka studie.
Aktivaci proteinu Akt má na svědomí protein FoxO1. Výzkum tak ukazuje, že FoxO1 je mimořádně důležitou součástí raného mechanismu adaptace na léčbu BCR inhibitory, a to bez ohledu na genetické změny. „Naše výsledky preklinického testování inhibitoru FoxO1 samostatně nebo v kombinaci s BCR inhibitory odhalily jeho potenciál pro možné budoucí využití v terapii CLL,“ doplňuje Marek Mráz.
Inhibice aktivity FoxO1 společně s inhibicí BCR by mohlo účinně blokovat nekontrolovatelné množení leukemických buněk. Testování FoxO1 inhibitoru proběhlo i na myším modelu a tato strategie má tedy určitý potenciál potvrdit se i v klinickém testování.
